I regimi chemioterapici contenenti metotrexato ad alte dosi (HDMTX) possono essere efficacemente usati per trattare una serie di tumori come la Leucemia Linfoblastica Acuta, alcuni tipi di Linfomi e di Osteosarcomi. Nonostante adeguati trattamenti preventivi e di supporto, l’uso dell’HDMTX può comportare nel 2-10% dei casi l’insorgenza di una serie di effetti tossici direttamente correlati al MTX o secondari ad una sua ritardata eliminazione. Quando l'eliminazione del MTX è ritardata a causa di una sopravvenuta insufficienza renale, la continua circolazione di alte concentrazioni del farmaco espone molti organi e sistemi al rischio di tossicità di vario grado quali mielosoppressione, mucosite, epatite acuta e ulteriore nefrotossicità. Purtroppo a seguito di tali circostanze possono verificarsi complicanze anche mortali che di solito seguono ad una grave mielosoppressione con sepsi, emorragia o insufficienza renale. Molti di questi pazienti sono bambini, adolescenti e giovani adulti nei quali lo sviluppo di una complicanza potenzialmente fatale al MTX può rivelarsi particolarmente dannosa per la possibile prolungata interruzione delle cure che può anche associarsi a minori possibilità di guarigione.
La gestione routinaria di una ritardata eliminazione dell’HDMTX si basa essenzialmente su un incremento della idratazione endovenosa, dell'alcalinizzazione urinaria e della rescue con alte dosi di leucovorin. Prima del 2012 non esistevano terapie farmaceutiche approvate per pazienti con concentrazioni tossiche di MTX dovute a insufficienza renale. Sono state invece impiegate emofiltrazione, emodialisi ad alto flusso, emoperfusione o emofiltrazione con carbone, dialisi peritoneale, trasfusione di scambio o plasmaferesi.
Questo farmaco, noto anche come carbossipeptidasi G2, è un enzima isolato dal ceppo RS-16 della specie Pseudomonas che idrolizza il MTX in DAMPA e Glutammato, ed è stato recentemente approvato dall’EMA per ridurre le concentrazioni plasmatiche tossiche di metotrexato in adulti e bambini (di età pari e superiore a 28 giorni) con eliminazione ritardata di metotrexato o a rischio di tossicità da metotrexato. L'idrolisi del metotrexato e del suo metabolita attivo 7-idrossimetotrexato da parte della glucarpidasi forma metaboliti che non hanno potere tossico e sono parzialmente metabolizzati dal fegato ed eliminati per via extrarenale. In questo corso viene presentato in maniera congiunta da parte di farmacologi, ematologi dell’età pediatrica e dell’età adulta le peculiarità del MTX come farmaco antitumorale, del suo uso ad alte dosi (HDMTX) e le modalità di riconoscimento precoce della sua ritardata eliminazione, sia con i metodi convenzionali già descritti che con la glucarpidasi, attraverso una sintesi dei dati disponibili in letteratura